XPOI-POF-Ménopause Précoce
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Syndrome X fragile
FXPOI
FXPOI - POF (connaissances en 2011 - Colloque 18-11-2011)
Insuffisance ovarienne précoce liée au X fragile (FXPOI)
Définition du syndrome X fragile
Le syndrome X-fragile est un ensemble de symptômes associés au gène FMR1 situé sur le chromosome X. Il peut se présenter sous trois stades de mutation différents : "normal", "prémuté" (prémutation) ou "muté" (pleine mutation).
La prémutation ou la mutation complète donne un phénotype comportemental qui est définit par un ensemble de symptômes liés au X-fragile. Les filles sont généralement mieux épargnées que les garçons et elles peuvent avoir une vie "normale".
· Le syndrome X fragile : une mutation d'un gène du chromosome X avec une transmission héréditaire et qui affecte le développement intellectuel, comportemental et social, tant des hommes que des femmes avec des manifestations différentes ;
· L’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile (FXPOI) : certaines femmes auront un fonctionnement particulier des ovaires qui pourrait les conduire à l’infertilité ou leur donner une ménopause précoce. Les femmes adultes porteuses d’un gène FMR1 prémuté sont dites "porteuses" ;
· Le tremblement et l'ataxie liés au X fragile (FXTAS) : voir la présentation, via l'onglet précédent celui-ci, faisant suite au colloque du 16-11-2012.
Le gène FMR1
Le gène FMR1 peut être porteur de mutations visibles lors de la "lecture de l'ADN".
L'alphabet génétique est composé de 4 lettres : ACGT. Une région spécifique du gène FMR1 comporte normalement moins de 45 répétitions du triplet CGG. Nous parlons de mutation complète du gène FMR1 quand ce triplet s'y répète plus de 200 fois. La prémutation est définie par un nombre intermédiaire (souvent entre 55 à 200) de répétitions du triplet CGG.
Symptômes de l'Insuffisance ovarienne précoce et de ménopause précoce liée au syndrome X fragile (POF - FXPOI)
L’insuffisance ovarienne précoce est la conséquence d'un fonctionnement réduit ou anormal des ovaires qui pourrait conduire à une fertilité réduite voire une infertilité. Elle provoquerait aussi des cycles menstruels irréguliers ou faisant défaut, à une forme de ménopause précoce (POF) ou à des taux d’hormones anormaux (FSH).
La ménopause précoce est définie par l’arrêt des règles avant l’âge de 40 ans, c’est la manifestation la plus sévère de l’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile. Dans le cas du X-fragile, l'âge est parfois plus proche (en 1999, on parlait de 32 ans !).
Les femmes non porteuses du X fragile peuvent également souffrir d’une insuffisance ovarienne précoce ou d’une ménopause précoce mais pour d’autres raisons que celle liées au syndrome X fragile.
Insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile et la ménopause
Même si certains symptômes de l’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X-fragile ressemblent à ceux de la ménopause (telles les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale), il est important de consulter pour éviter une grossesse non désirée ou au contraire, prendre les mesures pour avoir un autre enfant.
Pourquoi ne s’agirait-il pas d’une ménopause précoce ?
1. parce que les femmes atteintes d’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X-fragile pourraient être enceintes car leurs ovaires peuvent toujours libérer des ovules.
Une femme ménopausée ne peut pas être enceinte car ses ovaires ont cessé toute production d’ovules.
2. Parce que les femmes atteintes d’insuffisance ovarienne précoce liée au syndrome X fragile pourraient connaître un retour de leurs cycles menstruels mais pas les femmes ménopausées.
Quels sont les facteurs de risques ?
Des études montrent que +/- 20 à 25 % des femmes porteuses d’une prémutation X fragile sont atteintes d’insuffisance ovarienne précoce.
Nous ne pouvons que leur recommander de prendre contact avec un généticien en vue d'un "Conseil Génétique" dans un Centre de Génétique. Il nous semble important d'être suffisamment informés, notamment parce que :
· les femmes porteuses d’une prémutation sont ménopausées en moyenne cinq ans plus tôt que les non porteuses ;
· les femmes porteuses d’une prémutation doivent être prudentes même si elles pensent à une absence de fertilité, une consultation médicale précise s'impose pour une éventuelle confirmation et les mesures de contraception restent nécessaires si elles veulent éviter une grossesse ;
· les femmes porteuses d’une prémutation ont un risque élevé d’avoir des enfants atteints du syndrome X fragile pouvant présenter un retard mental et des troubles comportementaux à des degrés variables de sévérité ;
· du fait des niveaux d’hormones réduits dus à l’insuffisance ovarienne précoce, le risque d’ostéoporose est plus rapide chez les femmes atteintes ;
· bien que dans l’état actuel des connaissances, le risque chez la femme semble réduit, une femme prémutée pourrait cependant développer un FXTAS (beaucoup plus fréquent chez l’homme - voir l'onglet précédent "FXTAS"). ;
· vu le mode transmission particulier, le seul conseil que nous pouvons vous donner est de solliciter un "Conseil Génétique" auprès d'un généticien dans un Centre de Génétique au vu des risques encourus par les membres de la famille d'une personne porteuse d'une prémutation X-fragile.
FXPOI en quelques points
Comment le gène FMR1 se transmet-il ?
· les hommes autant que les femmes peuvent être des porteurs du gène FMR1 et peuvent transmettre la prémutation à leur descendance.
· les hommes prémutés transmettent la prémutation à leurs filles et non à leurs fils.
· les femmes prémutées présentent un risque de 50 % de transmettre à chaque grossesse la prémutation à leurs enfants des deux sexes.
· seule une femme prémutée peut transmettre cette prémutation transformée en mutation complète, qui est la cause du syndrome X fragile et la transmettre à ses enfants.
Comment être enceinte avec une insuffisance ovarienne précoce ?
Votre gynécologue peut tenter des traitements favorisant la fertilité et vous inviter à consulter un Généticien pour recevoir un "Conseil Génétique".
Si j’ai une insuffisance ovarienne précoce et que je n’ai jamais été testée pour le X fragile, quels sont les risques que je sois porteuse d’une prémutation ?
Si vous souffrez d’insuffisance ovarienne précoce, vous êtes peut-être porteuse d’une prémutation X-fragile même en l'absence de ce diagnostic au niveau familial élargi et sans difficulté intellectuelle ni comportementale.
Comment dépister le syndrome X fragile ?
Prendre rendez-vous chez un médecin généticien dans un centre de génétique pour un test d’ADN sur le gène X fragile (FMR1) et recevoir un Conseil Génétique. Il existe des Centres de Génétique dans tous les pays européens et plus particulièrement près des CHU (Centre Hospitaliers Universitaires).
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Association X fragile – Europe
Congrès 2006 – Palais des Congrès de Liège
Échec Ovarien prématuré (POF) (pas "ménopause précoce") et Syndrome de l’X-fragile.
Dra. Mª Isabel TEJADA*1,
García-Alegría E1, Poch M2, Ramos-Arroyo MA3, Alonso A3, Fernandez I4, López B4, Ribate MP5, Ramos F5
1. Laboratorio de Genética molecular.
Hospital de Cruces. Barakaldo-Bizkaia (País Vasco.
2. Departamento de Pediatría, Hospital San Millán; Logroño.
3. Servicio de Genética, Hospital Virgen del Camino; Pamplona.
4. Instituto de Biología Molecular. Facultad de Medicina; Valladolid.
5. Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina. Universidad de Zaragoza.
*Coordinadora de
Introduction
“L’échec ovarien prématuré spontané" (POF) est le développement d´amenorrhea, avec insuffisance d'hormones sexuelles, et avec des niveaux élevés de gonadotrophines dans le sérum avant l'âge de 40 ans. Autrement dit, POF est une situation où les ovaires cessent de fonctionner normalement dans une femme plus jeune que 40 ans (1).
Le terme POF semble plus précis que ménopause prématurée et il est plus facile à accepter pour les patients, parce que la ménopause est définie comme la cessation permanente des menses, qui n'est pas toujours le cas avec l'échec ovarien prématuré. C'est un point important, parce que les femmes avec POF peuvent être enceintes dans certains cas étant donné que leurs ovaires peuvent fonctionner à quelques occasions et puis libérer des ovules (2).
Pourquoi parlons-nous au sujet de POF lors d'une réunion au sujet de syndrome X fragile ? Parce qu’il y a dix ans, il a été décrit pour la première fois, que des femmes porteuses d’une prémutation FMR1 peuvent présenter POF (3).
Le syndrome X fragile (FXS) est un désordre provoqué par l'absence de la protéine du gène du retard mental par X fragile (FMRP). Ce manque de FMRP est la conséquence de l'expansion anormale d’une répétition du trinucleotide (CGG) située dans la région promotrice du gène FMR1, dans le chromosome de X. L'expansion a par la suite comme conséquence une hyper-méthylation d'ADN ce qui implique l’inactivité de la transcription du gène. Mais, la mutation de FXS est beaucoup plus compliquée, parce que l'expansion se réalise en deux étapes : une avec des tailles de répétition de 55 à 200, appelée prémutation (PM) et une seconde avec plus de 200 répétitions appelé la mutation complète (FM). C'est dans cette étape que la hyper-méthylation se produit et ainsi le développement du syndrome (4).
Chez les femmes, le mécanisme qui produit le syndrome est encore plus compliqué, parce que les femmes ont deux chromosomes X, l'un d'entre eux devenant inactif avant la naissance (phénomène de Lyon). Étant donné que l'inactivation normale de l´X est également un mécanisme de hyper-méthylation, les femmes avec la mutation complète auront, certains de leurs chromosomes anormaux inactifs à cause de la mutation, et une partie de ses chromosomes X normaux inactifs dû au processus normal de lyonisation. C'est pourquoi les femmes porteuses de la mutation complète peuvent montrer des signes du syndrome X fragile (5).
En outre, pendant beaucoup d'années on a pensé que les femmes porteuses de prémutation ne présentaient aucune anomalie phénotypique à l’exception du risque d'expansion anormale de répétitions quand la mutation a été transmise à leurs enfants. Pendant ces années, on a démontré que la transcription des allèles prémutés est en activité et que
Mais ce qui est très curieux et intéressant, c’est que, dans la collection d'études éditées jusqu'ici, il est évident que non toutes les femmes avec prémutation ont ce problème, mais seulement approximativement 20 à 28 % d'elles. En outre, il est intéressant de noter que les femmes qui sont porteuses de la mutation complète ont le même risque pour le dysfonctionnement ovarien que les femmes normales. C'est-à-dire, les femmes avec la mutation complète ne développent pas POF. L'explication scientifique pour ces différences n'a toujours pas été trouvée bien que plusieurs études aient été récemment effectuées. Avec la plus grande connaissance de cette condition et avec le progrès dans le diagnostic de FXS, il est très important de donner un conseil génétique précis aux femmes avec
Récapitulation des études à aujourd'hui
Il semble qu’en fait, il peut y avoir une gamme étendue de dysfonctionnement ovarien parmi les porteuses de prémutation mais en général, l'âge moyen auquel la ménopause se produit est inférieur par rapport aux femmes non-porteuses ou aux femmes porteuses de la mutation complète. En outre, parmi les femmes de P.M. qui ont toujours les cycles mensuels, un plus grand niveau de FSH a été trouvé, suggérant qu'elles ont moins d'ovocytes dans leur réserve ovarienne que des femmes controls non-porteuses (7). C'est un point important pour la consultation génétique, parce que les femmes porteuses d’une prémutation peuvent avoir un pire pronostic pour une future grossesse, réalisée spontanément ou par technologie reproductrice assistée. Ainsi, des femmes avec le PM devraient être conseillées pour ne pas attendre trop longtemps si elles souhaitent commencer une famille.
Plusieurs études ont examiné le rapport entre le risque de POF et d'autres paramètres impliqués dans l'expansion anormale de la répétition de CGG dans les familles. Par exemple, Murray et collègues (8) ont étudié le rapport entre le POF et la taille de la répétition du gène FMR1, et avec les modèles d'inactivation de X-chromosome, mais ils n'ont trouvé aucun effet significatif, du même que d'autres groupes de recherche.
Au début, Hundscheid et collègues (9) ont trouvé un effet significatif entre le POF et l’origine parentale, mais malheureusement, d'autres études n'ont pas confirmé ces résultats. Parmi elles, Mallolas et collaborateurs ont étudié pour la première fois en Espagne (en Catalogne), quatre-vingt-dix huit femmes prémutées et ils ont exclu : 1) la relation possible entre l’âge à la ménopause ; 2) l'origine paternelle des porteuses ; et 3) la non relation entre l'âge à POF et le nombre de répétitions CGG (10)
Le plus grand travail entrepris jusqu'ici, a été fait par le groupe dirigé par Stephanie Sherman aux Etats-Unis (11). Ils ont examiné 507 femmes avec un éventail de tailles de répétition, 183 porteuses d’une prémutation et 324 controls non-porteuses. Ils ont trouvé une association positive significative entre la taille de répétitions et le dysfonctionnement ovarien, mais ils ont présenté une intéressante évidence préliminaire : que ce rapport est non linéaire. En d'autres termes, le pourcentage des femmes avec POF augmente avec l'augmentation de la taille des répétitions jusqu'à un certain nombre de répétitions mais mystérieusement, ce risque semble s'arrêter, ou peut-être diminue parmi des femmes avec des répétitions très élevées (> 100 répétitions). Ils ont trouvé des résultats semblables avec l'âge à la ménopause: les porteuses de petites prémutations sont passées par la ménopause deux ans et demi plus tôt que les non-porteuses et les porteuses de larges prémutations ont eu un âge postérieur de la ménopause. Le travail du groupe de Sherman indique à la fin, que de plus grandes études sont nécessaires pour confirmer toutes ces associations.
Nos propres travaux
C'est pourquoi nous avons décidé d'entreprendre une nouvelle étude, avec l'hypothèse que peut-être le phénotype POF pourrait être associé à un mécanisme de augmentation-de-fonction moyennant l’ARN comme cela a été démontré dans l'autre phénotype lié aux porteurs d’une prémutation : le syndrome a maintenant appelé FXTAS (fragile X tremor ataxie). Mais pour faire ceci, pour étudier le mRNA, nous avons eu besoin d'un autre échantillon de sang provenant des femmes précédemment diagnostiquées comme des femmes prémutées. Ainsi, nous avons entrepris cette étude demandant des volontaires à des diverses associations du Nord de l´Espagne de syndrome de l’X fragile, principalement l'association « Syndrome X fragile du Pays Basque ». Nous avons obtenu des échantillons de sang en tubes spéciaux par ARN (PAXgene) de 52 femmes prémutées de plus de 35 ans, appartenant aux familles X fragiles provenant de cinq régions de l'Espagne (Aragón, Castilla-León,
Nos Résultats
Avec la définition donnée de POF, nous avons classifié ces 38 femmes dans deux groupes : les femmes affectées avec POF et les femmes sans POF, et nous avons étudié l'association de POF, âge à la ménopause, origine parental de la répétition, nombre de répetitions de l´expansion FMR1 et niveaux de mRNA.
Nous n'avons trouvé aucune différence entre les deux groupes (PM avec POF ou sans POF), en rapport avec le nombre de répétitions, ni avec l'origine parentale. En utilisant la taille de répétition comme variable continue, nous avons trouvé une augmentation significative du mRNA FMR1 avec l'augmentation du nombre de répétitions sur la gamme entière des répétitions, mais ce qui est plus intéressant, cette association est plus forte chez les femmes non affectées avec POF que chez celles avec POF. Bien que nous ayons peu de femmes avec > 100 répétitions, il semble que nos résultats sont semblables à ceux obtenus par le Group de Sherman, suggérant une association non linéaire entre le nombre des répétitions CGG et le phénotype POF et, en conséquence, une association non linéaire entre le POF et les niveaux du messager (mRNA FMR1).
Conclusions
Il semblerait donc, que dans la population espagnole, il y a une forte association entre POF et la prémutation FMR1 dans les femmes. Puisque la grossesse dans ce groupe de femmes porteuses du PM et avec POF, est possible, il y a un besoin important d'offrir un conséil génétique précise parce qu’elles peuvent avoir des enfants avec FXS. Nos données démontrent, comme d'autres études récemment, que les femmes avec plus de 95-100 répétitions sont en fait au risque réduit pour POF, même si elles ont un niveau élevé de mRNA. Nos résultats ne soutiennent pas l'hypothèse d'un mécanisme de augmentation-de-fonction moyennant l’ARN chez les femmes avec > 90-100 répétitions, mais l'explication scientifique de ces résultats n’a toujours pas été trouvée bien que plusieurs études aient été récemment effectuées. Les futures études nous aideront à clarifier les facteurs qui jouent un rôle dans la présentation du POF chez les femmes qui portent les prémutations FMR1.
Remerciements
Nous voudrions remercier d'abord de tous les volontaires et de leurs familles dont la participation a rendu ce travail possible. Nous sommes également reconnaissants à Amaia Bilbao pour son appui statistique. Ce travail a été soutenu par la concession de FIS (ISCIII) : PI02/0812.
Références
1. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW.: An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril 2005; 83:1327-32.
2. Santoro N. Research on the mechanisms of premature ovarian failure. J Soc Gynecol Investig 2001; 8:S10-2.
3. Allingham-Hawkins DJ, Babul-Hirji R, Chitayat D et al.: Fragile X premutation is a significant risk factor for premature ovarian failure: the International Collaborative POF in Fragile X study-preliminary data. Am J Med Genet 1999; 83:322-325.
4. Rousseau F, Heitz D, Biancalana V, et al.: Direct diagnosis by DNA analysis of the Fragile X syndrome of mental retardation. N Engl J Med 1991; 325: 1673-81.
5. Tejada MI, Fernández-Rivas A, Durán M, et al.: Hallazgo atípico del Síndrome del X frágil en una familia con caso índice niña y ningún varón con retraso mental. Revista de Psiquiatría Infanto-Juvenil 1998; 2: 127-130.
6. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med genet 2000; 97:189-94.
7. Hundscheid RDL, Braat DDM, Kiemeney ALM et al.: Increased serum FSH in female fragile premutation carriers with either regular menstrual cycles or on oral contraceptives. Human Reproduction 2001; 16: 457-462.
8.
9.
10. Mallolas J, Duran M, Sanchez A, et al. “Implications of the FMR1 gene in menopause: study of 147 Spanish women.” Menopause. 2001; 8:106-10.
11. Sullivan AK, Marcus M, Epstein MP, et al.: Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction. Human Reproduction 2005; 20:402-412.